2023年7月22日，來自首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院王擁軍教授、中山大學劉斯洋副教授、深圳華大生命科學研究院金鑫研究員的聯(lián)合團隊在國際著名期刊Cell Discovery雜志（中科院一區(qū)，IF=33.5）發(fā)表了題為“The STROMICS Genome Study: Deep whole-genome sequencing and analyses of 10K Chinese Patients with Ischeamic Stroke Reveal Complex Genetic and Phenotypic Interplay”的研究論文，該研究首次繪制了萬人級別卒中隊列的全基因組圖譜，建立了該領域迄今最大規(guī)模的多組學平臺STROMICS，為進一步利用遺傳學研究缺血性卒中發(fā)生發(fā)展機制、發(fā)現(xiàn)新的治療靶點和推進精準醫(yī)學提供了基礎。

該研究基于華大智造DNBSEQ測序平臺，測定了一萬例卒中患者的全基因組序列，是迄今最大規(guī)模的卒中全基因組研究，平均測序深度達41.17×，檢測到了超過1.35億個高質(zhì)量的遺傳多態(tài)性位點。高通量、高精度的全基因組序列為相關科學發(fā)現(xiàn)奠定了數(shù)據(jù)基礎。這也是繼ChinaMAP項目后，中國第二個基于華大智造DNBSEQ測序平臺完成萬人級別全基因組測序在國際期刊發(fā)表成果的研究項目。

Cell Discovery官網(wǎng)截圖腦血管病是我國殘疾及死亡的主要原因。2019年我國腦血管病患者2876萬例，其中缺血性腦血管病患者占整個腦血管病患者84%，給我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大經(jīng)濟和疾病負擔。由于腦血管病的病因及發(fā)病機制存在異質(zhì)性，即使按照目前指南進行積極治療，仍然有較高的致殘率、復發(fā)率及死亡率，這可能與患者自身的遺傳學特征相關。前期，由于缺乏高質(zhì)量腦血管病隊列的基因組的數(shù)據(jù)，研究更多集中于臨床、影像和危險因素等，而腦血管病發(fā)生與發(fā)展的遺傳學機理研究較少。

針對這一重大疾病課題，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院（國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心）建立了1.5萬人的全國缺血性腦血管病隊列（中國國家卒中登記Ⅲ，CNSR-Ⅲ），完成了2700余個臨床表型的采集及189個生物指標檢測，完成了多模態(tài)影像數(shù)據(jù)采集、全基因組深度測序。目前，正在完善全基因組甲基化測序、蛋白組和代謝組檢測。附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授團隊對腦血管病多組學研究進行了系統(tǒng)的設計，并建立卒中多組學研究平臺STROMICS，采用多組學研究方法，探索缺血性腦血管疾病的機制，推動藥物靶點發(fā)現(xiàn)。

在該論文中，研究團隊發(fā)布了STROMICS計劃的第一期基因組學研究，報告了CNSR-Ⅲ的10,241例缺血性腦血管病患者的基因組特征，建立了全球第一個萬人腦血管病全基因組數(shù)據(jù)平臺。

更進一步的，研究對18個與腦卒中相關的性狀（包括14種生化指標、2種神經(jīng)影像學表型和2種行為特征）分別進行常見變異和罕見變異全基因組關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了10個因為中國人群特異/全基因組高深度測序/該性狀首次被測量等原因被初次發(fā)現(xiàn)的基因座。研究也發(fā)現(xiàn)了除了功能變異，一些未知功能的罕見變異也在基因座中呈現(xiàn)了富集，提示了遺傳變異調(diào)控分子表型過程的復雜性，不僅僅是功能變異在起作用且存在一因多效。最后，研究分析了最常見的一種常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病 - CADASIL（中風伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病）致病基因NOTCH3上49個功能變異與腦影像表型之間的關系，揭示了功能變異所處的序列位置對于白質(zhì)高信號、小血管病風險、心室周圍高強度病變等后果的重要影響。

STROMICS研究平臺和全基因組數(shù)據(jù)質(zhì)量總結(jié)（圖源自Cell Discovery）

與微陣列基因分型不同，全基因組測序是一種在人群水平上全面研究患者基因組特征的新技術(shù)，是研究疾病發(fā)生發(fā)展機制和尋找潛在藥物靶點的有力工具。建立在完整臨床表型特征、治療及預后信息的疾病大隊列基礎上的組學大數(shù)據(jù)庫，才是對研究疾病而言更有意義的平臺和更有效的研究工具。該研究的主要目的，是提倡并建立一種有效理解疾病發(fā)生發(fā)展機制和藥物靶點挖掘的大數(shù)據(jù)庫模式。以腦血管病為例，通過展示全基因組數(shù)據(jù)質(zhì)量、人群結(jié)構(gòu)特征和自然選擇、行為/血液生物標志物/影像的全基因關聯(lián)分析特征、罕見變異的基因和臨床特征等必要維度，結(jié)合高質(zhì)量的疾病人群特征、詳細且多維度醫(yī)療數(shù)據(jù)（臨床病史、診斷、治療、短中長期預后、血尿檢測、多維度影像等），展示STROMICS數(shù)據(jù)平臺可為腦血管病研究領域探索人群疾病遺傳學特征、藥物基因組、影像基因組、遺傳性腦血管病特征和分子機制提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐。

該研究增強了對群體和個體遺傳圖譜如何影響中間分子圖譜和臨床結(jié)果的理解。未來的工作將包括定義合適的表型，并為STROMICS中已收集或正在收集的所有臨床和多組學表型構(gòu)建遺傳關聯(lián)圖譜。此外，研究團隊還將利用基因組信息探究多種因素對卒中結(jié)局的因果關聯(lián)，并闡明和驗證其潛在機制。在此基礎上促進從遺傳突變、到分子發(fā)現(xiàn)再到有效治療方法的轉(zhuǎn)化。