食管癌是我國(guó)高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，其死亡率高居中國(guó)常見癌癥第四位，嚴(yán)重威脅我國(guó)居民的生命健康。我國(guó)食管癌以食管鱗癌為主，大部分患者確診時(shí)常為局部晚期，目前臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方式為新輔助放化療或化療后聯(lián)合手術(shù)。然而，因治療效果不佳導(dǎo)致的局部復(fù)發(fā)等弊端，限制了患者生存期的延長(zhǎng)。探索食管癌更安全有效的治療方式，仍是亟待解決的臨床問題。

北京時(shí)間7月24日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)所-華大聯(lián)合中心、杭州華大生命科學(xué)研究院，基于新輔助免疫單藥治療方案，整合基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、TCR測(cè)序及多重免疫熒光等技術(shù)，在華大智造DNBSEQ-Tx超高通量測(cè)序平臺(tái)等核心生命科技工具的支持下，解析療效差異人群的細(xì)胞和分子組學(xué)特征，提出有助于預(yù)測(cè)免疫治療療效的參考機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）。該研究為食管鱗癌的治療新策略提供了依據(jù)，對(duì)指導(dǎo)開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)具有重要意義，為食管鱗癌患者的精準(zhǔn)免疫治療帶來了新希望。

Nature Medicine官網(wǎng)截圖

為了探索新輔助免疫單藥治療對(duì)局部晚期食管鱗癌患者的安全性和有效性，本次研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開展了一項(xiàng)前瞻性、單中心、單臂、非隨機(jī)1b期臨床試驗(yàn)。

研究入組30例中晚期食管鱗癌患者，接受阿得貝利單抗（anti-PD-L1）新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)，在安全性和有效性評(píng)估的基礎(chǔ)上觀測(cè)病理完全緩解率和總生存期。同時(shí)，研究采集了患者治療前后的腫瘤組織和血液樣本，通過比較治療敏感差異人群的不同分子特征，探討治療響應(yīng)和耐藥的潛在機(jī)制，解析了治療誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的T細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化。

食管鱗癌新輔助免疫治療機(jī)制探索

通過對(duì)比已有臨床研究，本研究采用的新輔助單藥治療方案顯示了良好的安全性和有效性，可顯著延長(zhǎng)患者2年總生存期和無疾病復(fù)發(fā)生存期。在安全性評(píng)估中，本研究未發(fā)現(xiàn)重度毒副反應(yīng)，24%病人達(dá)到主要病理學(xué)緩解，即腫瘤退縮率達(dá)90%以上，病人2年總生存率為92%，2年無疾病復(fù)發(fā)生存率為100%，各項(xiàng)評(píng)估均明顯優(yōu)于新輔助化療或放化療。

為了進(jìn)一步解析與治療效果相關(guān)的潛在標(biāo)志物，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)入組患者的治療效果，將其分為響應(yīng)組與非響應(yīng)組。分析發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)不同療效的患者在基因組變異層面并沒有顯著相關(guān)的突變特征，利用多組學(xué)數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)，研究人員構(gòu)建了由12個(gè)特征基因組成的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，能夠顯著區(qū)分不同病人對(duì)本治療方案的療效響應(yīng)，為開展更大規(guī)模的新輔助單藥治療建立預(yù)測(cè)模型。

對(duì)病人的療效差別進(jìn)行預(yù)測(cè)后，能否進(jìn)一步優(yōu)化他們的治療效果呢？為探討影響臨床療效的潛在機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)首先整合分析了入組患者治療前后的腫瘤免疫微環(huán)境特征，將其定義為三種類型：免疫富集型、腫瘤增殖型和成纖維細(xì)胞富集型。其中，免疫富集型患者相比另外兩型，可觀測(cè)到更顯著的腫瘤退縮。

在對(duì)非響應(yīng)組患者的分析中，研究發(fā)現(xiàn)其腫瘤內(nèi)更多聚集免疫抑制性細(xì)胞，且在接受治療后仍不能轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖吒患汀＝Y(jié)合非響應(yīng)組患者治療前后的微環(huán)境空間分布特征，發(fā)現(xiàn)盡管免疫治療解除了T細(xì)胞抑制，但并不能完全激活免疫循環(huán)系統(tǒng)。這些發(fā)現(xiàn)提示，對(duì)于該型患者的免疫治療需發(fā)展更多新的策略，可通過重塑腫瘤微環(huán)境以增強(qiáng)治療效果。

非響應(yīng)組患者微環(huán)境空間特征

為深入探究免疫治療作用的關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)患者治療前后的樣本進(jìn)行檢測(cè)，系統(tǒng)分析了瘤內(nèi)及外周血循環(huán)T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)演化特征。研究人員將響應(yīng)組患者治療前的瘤內(nèi)T細(xì)胞，分為效應(yīng)型T細(xì)胞和衰竭型T細(xì)胞。前者在治療后發(fā)生了顯著克隆擴(kuò)增，發(fā)揮抗腫瘤免疫殺傷效應(yīng)，其中高親和性T細(xì)胞所識(shí)別的腫瘤新抗原，大部分被免疫清除；相反，后者則發(fā)生了克隆衰減，復(fù)制能力減弱。效應(yīng)型T細(xì)胞和衰竭型T細(xì)胞的“此消彼長(zhǎng)”，反映了在免疫治療干預(yù)下，腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞克隆替換的動(dòng)力學(xué)特征，也進(jìn)一步表明了響應(yīng)組瘤內(nèi)T細(xì)胞具有更好的腫瘤新抗原識(shí)別和免疫殺傷激活能力。

該研究是目前全球首個(gè)局部晚期食管鱗癌新輔助免疫單藥1b期臨床研究，圍繞藥物作用探索了療效差異人群的細(xì)胞和分子組學(xué)特征，提出了有助于預(yù)測(cè)免疫治療療效的組學(xué)標(biāo)志物和分層策略，并在多個(gè)不同癌癥免疫治療隊(duì)列中得到了驗(yàn)證，為不同患者的精準(zhǔn)治療提供了方向。

“本次項(xiàng)目結(jié)果充分表明了新輔助免疫單藥治療能夠作為食管鱗癌新的治療策略，對(duì)進(jìn)一步開展更大規(guī)模的臨床研究具有重要參考意義?！比A大研究院吳逵研究員表示，“接下來，希望攜手更多合作伙伴，共同探索提升食管鱗癌的精準(zhǔn)診療水平，為優(yōu)化治療療效、改善患者生存作出更多積極貢獻(xiàn)。”

華大生命科學(xué)研究院周清、吳逵研究員，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院譚黎杰教授為該論文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院尹俊教授和杭州華大生命科學(xué)研究院袁靜楠博士為論文共同第一作者。該項(xiàng)目的設(shè)計(jì)和實(shí)施嚴(yán)格遵照倫理規(guī)范開展，相關(guān)數(shù)據(jù)已完成中國(guó)人類遺傳資源信息開放使用備案。本項(xiàng)臨床試驗(yàn)NATION-1907，注冊(cè)編號(hào)NCT04215471。