妊娠是一個(gè)奇妙的過程，胎兒生長發(fā)育受到母體宮內(nèi)環(huán)境和胎兒自身遺傳影響，但是，宮內(nèi)環(huán)境和遺傳效應(yīng)對(duì)胎兒的生長發(fā)育到底起怎樣的作用尚不清楚。近日，廣州出生隊(duì)列在國際頂尖期刊《自然》（Nature）上發(fā)表題為“The Born in Guangzhou Cohort Study Enables Generational Genetic Discoveries”的論著，揭示了遺傳因素和宮內(nèi)環(huán)境對(duì)子代健康的影響。

該研究基于華大智造 DNBSEQ 測序平臺(tái)，完整構(gòu)建了目前國內(nèi)入組人數(shù)最多、隨訪管理完善的大型中國普通人群前瞻性出生隊(duì)列，利用大規(guī)模 WGS 信息和豐富表型數(shù)據(jù)，采用跨代孟德爾隨機(jī)化方法，清晰剝離宮內(nèi)環(huán)境和遺傳對(duì)胎兒生長發(fā)育的效應(yīng)，揭示了遺傳因素和宮內(nèi)環(huán)境對(duì)子代健康的影響，新發(fā)現(xiàn)東亞人群所特有的調(diào)控基因，明確了妊娠期暴露對(duì)胎兒生長的潛在因果關(guān)系；在群體遺傳學(xué)角度，將南方中國人尤其是粵語人群的遺傳歷史講述得更加清楚，為理解華南地區(qū)方言和人口演變的相互關(guān)系提供了積極的線索。

廣州出生隊(duì)列（Born in Guangzhou Cohort Study, 簡稱 BIGCS）基于 4,053 名研究對(duì)象，開發(fā)了跨代孟德爾隨機(jī)化方法來分離母體和胎兒遺傳效應(yīng)，首次通過建立傳遞和未傳遞等位基因的單體型遺傳得分，研究母親定量測量指標(biāo)對(duì)胎兒宮內(nèi)發(fā)育、新生兒代謝因子以及出生結(jié)局的可能影響，明確了妊娠期暴露對(duì)胎兒生長的潛在因果關(guān)系。例如，在扣除了代際遺傳的影響后，母親孕期空腹血糖和子代出生體重仍存在因果關(guān)聯(lián)（母親空腹血糖每增加1mmol/L，子代出生體重增加516.2g）。此外，研究團(tuán)隊(duì)還首次發(fā)現(xiàn)了母親孕期總膽汁酸與子代出生身長之間存在因果關(guān)系，母親孕期總膽汁酸每升高1mmol/L，子代出生身長減少0.42cm。

圖1 跨代孟德爾隨機(jī)化分析示意圖（左）；影響出生體重的母體宮內(nèi)環(huán)境和子代遺傳效應(yīng)（右）

利用GWAS研究，研究團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)了東亞人群所特有的調(diào)控基因，如與孕婦孕期總膽汁酸相關(guān)的SLC10A1基因(rs2296651)，與子代臍血低密度脂蛋白(LDL)相關(guān)的SOAT2基因(rs137994041)。孕婦攜帶rs2296651-A基因型時(shí)，妊娠期間發(fā)生膽汁淤積癥的風(fēng)險(xiǎn)增加3.55倍。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)影響母兒脂質(zhì)代謝的遺傳信號(hào)存在差異，如CELSR2基因會(huì)影響孕婦外周血LDL水平，而SOAT2基因則會(huì)影響子代臍血中的LDL水平，該結(jié)果揭示了人體調(diào)控脂類代謝的基因可能在特定的年齡發(fā)揮遺傳效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為在不同年齡階段更準(zhǔn)確地評(píng)估個(gè)體脂代謝相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)提供全新的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

圖2 脂代謝的年齡特異性遺傳效應(yīng)

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析了研究人群習(xí)慣使用的方言與遺傳信息的關(guān)系。結(jié)合古人遺傳信息進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)廣州出生隊(duì)列人群中的粵語人群有著明顯的北方古人痕跡，即從遺傳上看，現(xiàn)代粵語人群總體上是北方中國人和現(xiàn)代南方中國人的混合體。這為我們更深入了解現(xiàn)代南方人群的遺傳多樣性和演變提供了寶貴的線索，也為理解華南地區(qū)方言和人口演變的相互關(guān)系提供了有力支持。

圖3 廣州出生隊(duì)列揭示南方人群的群體結(jié)構(gòu)及歷史

廣州出生隊(duì)列研究團(tuán)隊(duì)此次發(fā)表在國際頂級(jí)科學(xué)期刊Nature上的跨代孟德爾隨機(jī)化方法，為更好地認(rèn)識(shí)母兒健康的代際傳遞研究提供了新的范式和方法學(xué)支撐，也為研究宮內(nèi)暴露、遺傳和早期生活經(jīng)歷之間相互作用，及其塑造長期健康的機(jī)制奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)。隨著研究進(jìn)一步拓展，研究團(tuán)隊(duì)將更深入和全面地分析生命早期一系列環(huán)境和遺傳因素的復(fù)雜相互作用，以及它們影響出生結(jié)局、兒童期和成年期健康的時(shí)間窗及作用機(jī)制。

*本文部分轉(zhuǎn)載自廣州出生隊(duì)列*該項(xiàng)目已通過倫理審查，符合國家法律法規(guī)及倫理規(guī)范，并嚴(yán)格保護(hù)參與者隱私及數(shù)據(jù)安全，并通過中國科技部人類遺傳資源管理辦公室的批準(zhǔn)

華大智造已為30+大人群基因組學(xué)研究項(xiàng)目

提供工具和平臺(tái)

● 自主平臺(tái)DNBSEQ核心測序技術(shù)優(yōu)勢：低重復(fù)率，標(biāo)簽跳躍少，高SNP/InDel檢測敏感度和準(zhǔn)確性。

● 已積累豐富大人群項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)：截至2023年底，DNBSEQ測序平臺(tái)及其配套工具已助力海內(nèi)外30+隊(duì)列項(xiàng)目，包括阿聯(lián)酋國家基因組、印尼國家基因組、巴西罕見病基因組、中國代謝解析計(jì)劃ChinaMAP、萬人缺血性卒中隊(duì)列全基因組研究等。

● 提供全流程多組學(xué)研究工具：提供包括大人群基因組學(xué)、細(xì)胞組學(xué)、時(shí)空組學(xué)等多組學(xué)、全流程、一站式的工具及組合，實(shí)現(xiàn)從組學(xué)數(shù)據(jù)到表型數(shù)據(jù)的全產(chǎn)業(yè)鏈的平臺(tái)支持。

● 兼容性強(qiáng)，為創(chuàng)新賦能：支持智能物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、人工智能技術(shù)、大數(shù)據(jù)技術(shù)及運(yùn)籌學(xué)技術(shù)等多種高新技術(shù)的交叉應(yīng)用、融合與突破，具備快速落地的能力，支持用戶創(chuàng)新構(gòu)建強(qiáng)兼容、高智能的未來實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)。