你是否想過，為什么人類可以完成各種復(fù)雜精細(xì)的動(dòng)作，從翩翩起舞到揮毫潑墨，而其他動(dòng)物卻難以企及？這其中，小腦扮演著至關(guān)重要的角色。它就像一個(gè)隱秘而高效的指揮家，掌控著我們身體的運(yùn)動(dòng)和平衡。

過去，科學(xué)家們認(rèn)為小腦的結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，主要負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)控制。但近年來，越來越多的研究表明，小腦的功能遠(yuǎn)不止于此，它可能還在學(xué)習(xí)、感覺、認(rèn)知功能方面發(fā)揮著作用。

那么，小腦是如何以相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)控制著復(fù)雜的功能的？為了更好地理解小腦的結(jié)構(gòu)和工作原理，9月27日，華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）等單位在全球頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）上發(fā)表成果，研究基于華大智造DNBelab C系列單細(xì)胞建庫平臺(tái)、DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)和華大時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，構(gòu)建了獼猴、狨猴和小鼠的小腦空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，這是首個(gè)跨物種小腦時(shí)空組學(xué)研究。該研究為我們了解不同物種小腦的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞構(gòu)成，以及未來小腦相關(guān)疾病研究提供了新的思路和方向。

Science官網(wǎng)截圖

繪制不同物種小腦高清“地圖”，纖毫畢現(xiàn)

此前對(duì)小腦皮層細(xì)胞的分子和功能多樣性的研究主要基于小鼠小腦。而在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用華大堪稱“超廣角百億像素生命照相機(jī)”的時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，對(duì)小鼠、狨猴和獼猴的小腦進(jìn)行了分析，繪制了這三種常見模式生物的小腦時(shí)空?qǐng)D譜，這個(gè)圖譜就像是一張?jiān)敿?xì)的高清小腦地圖，展示了小腦中各種細(xì)胞的種類、基因表達(dá)情況、空間分布以及它們之間的相互關(guān)系。

通過研究圖譜中基因表達(dá)的模式，我們可以了解不同細(xì)胞類型之間是如何相互聯(lián)系、協(xié)同工作，從而實(shí)現(xiàn)小腦的各種功能。而且，圖譜還能幫助我們發(fā)現(xiàn)潛在的疾病機(jī)制，因?yàn)楫?dāng)疾病發(fā)生時(shí)，往往會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)出現(xiàn)異常變化，而這些變化都可能會(huì)反映在圖譜中，從而被我們發(fā)現(xiàn)。

而本研究的基礎(chǔ)，時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq能夠以約500納米的高分辨率和全小腦覆蓋的超大視角來繪制小腦的空間基因表達(dá)譜，這也讓后續(xù)更深入的研究成為了可能。相關(guān)數(shù)據(jù)已在深圳國(guó)家基因庫公開提交，可在CBMSTA（https://db.cngb.org/stomics/cbmsta/）數(shù)據(jù)庫查看并下載分析。

跨物種小腦空間轉(zhuǎn)錄組圖譜

發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類特有的細(xì)胞亞型

或與學(xué)習(xí)能力相關(guān)

通過深入研究，科學(xué)家們?cè)谶@張“高清地圖”上發(fā)現(xiàn)了兩種新的細(xì)胞亞型——在靈長(zhǎng)類動(dòng)物（狨猴和獼猴）的小腦中存在的特殊的浦肯野細(xì)胞亞型，卻在小鼠的小腦中沒有。

這兩種亞型的顯著區(qū)別之一在于GRID2 基因（谷氨酸離子型受體Delta 2亞型亞基基因）的表達(dá)水平。一種細(xì)胞亞型的GRID2 基因表達(dá)很高，而另一種亞型則表達(dá)較低。GRID2 基因高表達(dá)的浦肯野細(xì)胞中，與學(xué)習(xí)相關(guān)的神經(jīng)信號(hào)通路的基因表達(dá)都顯著更高，也就是說，這種細(xì)胞亞型，可能與學(xué)習(xí)等高級(jí)認(rèn)知功能密切相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)在此前人類的浦肯野單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)中也發(fā)現(xiàn)了和本次兩種靈長(zhǎng)類動(dòng)物中相同的浦肯野細(xì)胞亞型和類似基因表達(dá)特征。這些發(fā)現(xiàn)表明，靈長(zhǎng)類動(dòng)物浦肯野細(xì)胞可能有著更復(fù)雜的功能，可能意味著靈長(zhǎng)類動(dòng)物的小腦能夠發(fā)揮更獨(dú)特的學(xué)習(xí)作用。

靈長(zhǎng)類特異的浦肯野細(xì)胞亞型

探究基因與功能的關(guān)聯(lián)，揭示小腦功能的奧秘本研究還深入探討了不同物種小腦中基因表達(dá)與功能的關(guān)系。通過對(duì)小鼠、狨猴和獼猴的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了三個(gè)物種小腦內(nèi)功能梯度——簡(jiǎn)單來說就是小腦內(nèi)不同空間位置的神經(jīng)連接差異——在小腦前葉和后葉存在顯著不同。

深入研究發(fā)現(xiàn)，功能梯度和基因表達(dá)梯度在三個(gè)物種中都有明顯的前后差異（小腦前葉和后葉不同），且獼猴和狨猴之間的空間模式相似性高于它們與小鼠之間的相似性。這說明基因表達(dá)與小腦皮質(zhì)內(nèi)的功能連接性有著密切的關(guān)系。

總的來說，這項(xiàng)研究通過構(gòu)建不同物種小腦空間轉(zhuǎn)錄組圖譜并進(jìn)行深入分析，為我們揭示了小腦結(jié)構(gòu)上一些新的奧秘，特別是浦肯野細(xì)胞的亞型差異以及空間轉(zhuǎn)錄組與功能連接的緊密關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)為未來進(jìn)一步研究小腦的功能和疾病機(jī)制提供了寶貴的線索和方向。

華大生命科學(xué)研究院研究員劉石平、劉龍奇，中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究員劉賜融、孫怡迪、劉志勇、沈志明，鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系Chris I. De Zeeuw教授為該論文共同通訊作者。華大生命科學(xué)研究院副研究員郝世杰、聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生黃智、吳言，腦智卓越中心聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生朱曉嘉、楊倩倩、博士后研究員詹亞峰、董宇、單細(xì)胞平臺(tái)主任李超、研究助理劉合安為該論文的共同第一作者。

*本文轉(zhuǎn)載自華大集團(tuán)公眾號(hào)