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賦能科研︱DNBelab C4單細胞建庫+DNBSEQ-T7測序,助力構(gòu)建首個家豬多器官組織單細胞轉(zhuǎn)錄圖譜

時間:2022-07-26作者:華大智造閱讀數(shù):8456分享

2022年7月12日,由深圳華大生命科學(xué)研究院Lars研究所羅永倫教授和丹麥奧胡斯大學(xué)林琳教授聯(lián)合國內(nèi)外多個研究團隊,于近日發(fā)表在Nature Communications(影響因子17.694)的首個家豬組織器官單細胞轉(zhuǎn)錄圖譜論文“Endothelial cell heterogeneity and microglia regulons revealed by a pig cell landscape at single-cell level”作為Editors’ Highlights入選《自然通訊》雜志 “From molecules and cells to organisms” 專題。


圖1《自然通訊》近期50佳亮點論文部分截圖


該研究中使用了華大智造自主開發(fā)的高通量單細胞RNA文庫制備試劑盒(DNBelab C4)和DNBSEQ-T7測序平臺,助力首次構(gòu)建了家豬多個組織和器官的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜,并揭示了血管內(nèi)皮細胞在組織器官內(nèi)的功能異質(zhì)性和大腦小膠質(zhì)細胞遺傳保留轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò),對促進模式豬在異種器官移植和生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用提供關(guān)鍵科研資源和科學(xué)基礎(chǔ)。

研究背景


家豬(Sus scrofa domesticus)是生物醫(yī)藥研究、新藥開發(fā)、研究人類復(fù)雜疾病機理的的關(guān)鍵模式大動物之一。同小型模式動物相比,豬大腦結(jié)構(gòu)與人類更加接近,因此也是被認為研究人類大腦和退行性神經(jīng)疾病的重要大動物模型。由于豬器官在大小、結(jié)構(gòu)、生理功能、和遺傳學(xué)等方面都與人類器官非常接近,也是被公認為解決器官緊缺醫(yī)學(xué)問題的最佳異種器官移植供體[1,2]。通過基因編輯和克隆技術(shù),疾病模型豬已經(jīng)被成功應(yīng)用于杜氏肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy)、亨廷頓?。℉untington’s disease)、糖尿?。―iabetes)等[3-5]。


今年初,首例將基因編輯豬的心臟成功移植到絕癥患者體內(nèi)試驗也在美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院成功進行。但是,由于目前缺乏對豬組織器官細胞異質(zhì)性和基因表達調(diào)控的了解,疾病模型豬的表型和異種器官移植的臨床表現(xiàn)依然有待改進[6, 7]。因此,深入認識并闡明家豬組織器官細胞異質(zhì)性和基因表達調(diào)控機制是促進模式豬在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用和異種器官移植的重要手段。

技術(shù)路線


圖2 研究技術(shù)路線


01 研究亮點:家豬多器官組織單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜


目前,多個模式動物的單細胞轉(zhuǎn)錄圖譜陸續(xù)被完成,為填補了家豬在這一研究領(lǐng)域的空白,研究使用DNBelab C4單細胞核轉(zhuǎn)錄組(snRNA-seq)建庫、單細胞轉(zhuǎn)錄組(scRNA-seq)建庫及DNBSEQ-T7進行測序,獲得了20個組織器官中222,526個細胞的高質(zhì)量單細胞/細胞核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)(圖3a-d)。結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組聚類分析,降維可視化(tSNE),和基因功能富集分析,共鑒定了234種表達特異性細胞聚類和58種細胞類型(圖3e-f),并進一步構(gòu)建了可視化家豬單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫(Pig Single Cell Atlas Database)[8]。


圖3 家豬單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜

(圖源:WangF,et al.Nat Commun, 2022)


02 研究亮點:TGF-β2信號通路在EndMT轉(zhuǎn)分化中起關(guān)鍵作用


此外,研究結(jié)合前期對小鼠和人內(nèi)皮細胞異質(zhì)性研究的基礎(chǔ)[9-10],通過細胞類型特異性表達基因篩選方法,對脂肪內(nèi)皮細胞進行了更加深入的研究,并通過擬時序分析(pseudotime analysis),免疫熒光染色,和定向誘導(dǎo)分化實驗發(fā)現(xiàn)和驗證了依賴于TGF-b2信號通路的內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(endothelial-to-mesenchymal transition,EndMT)細胞類型(圖4d-f)。這些數(shù)據(jù)表明:在家豬組織和器官中,內(nèi)皮細胞也存在著高度的功能異質(zhì)性,為進一步利用模式豬研究人類心血管疾病和改善異種器官移植免疫排斥反應(yīng)提供關(guān)鍵基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。


圖4 豬組織中內(nèi)皮細胞的單細胞轉(zhuǎn)錄組分析

(圖源:WangF,et al.Nat Commun, 2022)


03 研究亮點:跨物種小膠質(zhì)細胞單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對比


除此之外,作者還通過小膠質(zhì)細胞作為研究對象,對家豬、人、小鼠、蜥蜴等13個物種的大腦小膠質(zhì)細胞單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),利用基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷(GENIE3)方法系統(tǒng)研究小膠質(zhì)細胞在進化過程中的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(圖5a-e)。作者發(fā)現(xiàn)MEF2C等核心轉(zhuǎn)錄因子以及其調(diào)控基因在小膠質(zhì)細胞的演化中具有保守性(圖5f-g)。雖然該研究沒有對這些核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用機制和其它大腦細胞類型進一步深入研究,但是,針對小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析表明:MEF2C轉(zhuǎn)錄調(diào)控可能小膠質(zhì)細胞分子遺傳進化過程中起到非常關(guān)鍵的作用。


圖5基于單細胞轉(zhuǎn)錄分析大腦小膠質(zhì)細胞在進化過程中的保守性轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

(圖源:WangF,et al.Nat Commun, 2022)


原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-31388-z
深圳華大生命科學(xué)研究院Lars研究所和奧胡斯大學(xué)王飛博士、中國科學(xué)院大學(xué)碩士研究生丁佩文、青歐與哥本哈根大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生梁雪、奧胡斯大學(xué)博士生丁香凝,和奧胡斯大學(xué)博士生Camilla B. Brandt為該論文共同第一作者。



高通量測序平臺助力單細胞組學(xué)

進入規(guī)?;芯繒r代


隨著單細胞測序技術(shù)的發(fā)展,單細胞組學(xué)研究也已經(jīng)進入了超高通量、超大規(guī)模的研究階段。華大智造自主可控的國產(chǎn)化單細胞建庫平臺DNBelab C4搭配DNBSEQ-T7高通量測序平臺打破了單細胞研究門檻高的瓶頸,提供了穩(wěn)定、經(jīng)濟、便攜的一站式產(chǎn)品組合(圖6)。



圖6 DNBelab C4+DNBSEQ-T7助力規(guī)?;瘑渭毎M學(xué)研究

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